Quelltext der Seite Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase

{{Infobox Protein
| Name            = Glyceraldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase
| Bild            = GAPDH 1U8F.jpg
| Bild_legende    = Oberflächen-/Bändermodell des GAPDH-Tetramer, nach {{PDB|1U8F}}
| PDB             = {{PDB2|1j0x}}, {{PDB2|1u8f}}, {{PDB2|1znq}}, {{PDB2|2feh}}, {{PDB2|3gpd}}
| Groesse         = 334 aa; 35,9 kDa
| Kofaktor        = PRKCI, Sulfat
| Precursor       = 
| Struktur        = Homotetramer
| Isoformen       = 
| HGNCid          = 4141
| Symbol          = GAPDH
| AltSymbols = GAPD
| GeneCards       = GAPDH
| OMIM            = 138400
| UniProt         = P04406
| MGIid           = 3646088
| ATC-Code        = <!-- {{ATC|X99|XX99}} -->
| CAS             = 
| CASergänzend    = 
| DrugBank        = 
| Wirkstoffklasse = 
| EC-Nummer       = 1.2.1.12
| Kategorie       = Oxidoreduktase
| Reaktionsart    = Phosphorylierung
| Substrat        = <small>D</small>-Glyceraldehyd-3-phosphat + Phosphat + NAD(+)
| Produkte        = 3-Phospho-<small>D</small>-glyceroylphosphat + NADH
| Homolog_fam     = CLU_030140_0_3
| Homolog_url     = 
| Taxon           = [[Lebewesen]]
| Taxon_Ausnahme  = 
| Orthologe       = {{Protein Orthologe
    | Spezies1 = Mensch
    | Spezies2 = Huhn
    | S1_EntrezGene = 2597
    | S1_Ensembl = ENSG00000111640
    | S1_RefseqProtein = NP_002037
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    | S1_GenLoc_chr = 12
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    | S2_EntrezGene = 374193
    | S2_Ensembl = ENSGALG00000014442
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    | S2_GenLoc_chr = 1
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Die '''Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase''' ('''GAPDH''', Syn. 3-Phosphoglycerinaldehyd-Dehydrogenase) ist ein [[Enzym]] der [[Glycolyse]] und daher unentbehrlich für alle Lebewesen. Sie katalysiert die Umwandlung von [[Glycerinaldehyd-3-phosphat]] zu [[1,3-Bisphosphoglycerat]]. Bei dieser Reaktion wird eine energiereiche [[Phosphat]]-Bindung aufgebaut, die im folgenden Schritt der Glycolyse auf ADP übertragen wird, wodurch ATP entsteht. Außerdem wird in der katalysierten Reaktion ein [[Nicotinamidadenindinukleotid|NAD<sup>+</sup>]] zu NADH/H<sup>+</sup> umgewandelt.

== Struktur ==
Unter normalen zellulären Bedingungen existiert das [[cytoplasma]]tische GAPDH hauptsächlich als [[Tetramer]]. Diese Form besteht aus vier identischen 37-[[Basenpaar|kDa]]-Untereinheiten, die jeweils eine einzige katalytische [[Thiolgruppe]] enthalten und für die katalytische Funktion des Enzyms entscheidend sind.<ref name="PMID20727968">C. Tristan, N. Shahani, T. W. Sedlak, A. Sawa: ''The diverse functions of GAPDH: views from different subcellular compartments.'' In: ''Cellular signalling.'' Band 23, Nummer 2, Februar 2011, S.&nbsp;317–323, [[doi:10.1016/j.cellsig.2010.08.003]], PMID 20727968, {{PMC|3084531}} (Review).</ref><ref name="PMID21895736">C. Nicholls, H. Li, J. P. Liu: ''GAPDH: a common enzyme with uncommon functions.'' In: ''Clinical and experimental pharmacology & physiology.'' Band 39, Nummer 8, August 2012, S.&nbsp;674–679, [[doi:10.1111/j.1440-1681.2011.05599.x]], PMID 21895736 (Review).</ref> Die GAPDH im [[Zellkern]] hat einen erhöhten [[Isoelektrischer Punkt|isoelektrischen Punkt]] (pI) bei pH 8,3 bis 8,7.<ref name="PMID21895736" /> Der Cysteinrest Cys152 im [[Aktives Zentrum|aktiven Zentrum]] des Enzyms ist für die Induktion der [[Apoptose]] durch [[Oxidativer Stress|oxidativen Stress]] erforderlich.<ref name="PMID21895736" /> Insbesondere tragen [[posttranslationale Modifikation]]en der cytoplasmatischen GAPDH zu seinen Funktionen außerhalb der Glykolyse bei.<ref name="PMID20727968" />

== Katalytischer Mechanismus ==
Zum Verständnis des Reaktionsmechanismus der GAPDH haben folgende [[Enzymologie|enzymologische]] Experimente beigetragen:<ref>{{Literatur |Autor=Donald Voet, Judith G. Voet, Charlotte W. Pratt |Titel=Fundamentals of Biochemistry |TitelErg=Life at the Molecular Level |Auflage=5 |Verlag=[[John Wiley & Sons]] |Ort=Hoboken, NJ |Datum=2016 |ISBN=978-1-118-91840-1 |Seiten=489 |Online={{Google Buch |BuchID=9T7hCgAAQBAJ |Seite=489}}}}</ref>

* GAPDH wurde durch [[Alkylierung]] mit stöchiometrischen Mengen an [[Iodacetat]] unwirksam gemacht. Das Vorhandensein von [[Carboxymethylcystein]] im [[Hydrolysat]] des resultierenden alkylierten Enzyms zeigt, dass GAPDH im aktiven Zentrum einen Cysteinrest besitzt, dessen Thiolgruppe im Mechanismus eine Rolle spielt.
[[Datei:Alkylation of GAPDH.svg|750px|links|alt=|Alkylierung von GAPDH]]
* GAPDH überträgt quantitativ ein [[Tritium]] vom C1-Atom von GAP zu NAD<sup>+</sup>. Damit konnte man beweisen, dass die Reaktion über eine Hydridübertragung verläuft.
[[Datei:Tritium transfer GAPDH.svg|600px|zentriert|alt=|Quantitativer Tritiumtransfer vom Substrat zu NAD(+)]]
{{Absatz}}
* GAPDH katalysiert den Austausch von [[Phosphor#Isotope|<sup>32</sup>P]] zwischen P<sub>''i''</sub> und [[Acetylphosphat]].<ref>[https://www.spektrum.de/lexikon/biologie/acetylphosphat/554 Acetylphosphat], Lexikon der Biologie; [https://www.spektrum.de/lexikon/chemie/acetylphosphat/90 Acetylphosphat], Lexikon der Chemie. Auf [[spektrum.de]].</ref> Solche Isotopenaustauschreaktionen weisen auf einen Acyl-Enzym als [[Zwischenprodukt]] hin, d.&nbsp;h., dass die [[Acylgruppe]] einen kovalenten Komplex mit dem Enzym bildet, ähnlich wie das Acyl-Enzym-Intermediat im Reaktionsmechanismus von [[Serinproteasen]].
[[Datei:3P GAPDH.svg|600px|zentriert|alt=|Isotopenaustauschreaktion mit GAPDH]]

Das Hauptproblem der Reaktion stellt die Abspaltung des H<sup>−</sup>-Ion ([[Hydridion]]) von der [[Aldehyde|Aldehydgruppe]] des Glycerinaldehyd-3-Phosphats dar. Dies ist energetisch ungünstig, da der Kohlenstoff in der Aldehydgruppe eine positive Partialladung trägt. Durch eine Sulfhydrylgruppe eines [[Cystein]]s des Enzyms wird über eine [[kovalente Bindung]] ein [[nukleophil]]er Rest eingeführt. Das Nukleophil greift den Carbonylkohlenstoff von Glycerinaldehyd-3-phosphat (GAP) an, um ein Thiohalbacetal zu bilden. Nach Abstraktion des Protons der Hydroxygruppe am C1-Atom von GAP durch eine Base löst sich das Hydridion und zwischen Enzym und Substrat entsteht ein [[Thioester]] (Oxidation). Diese energiereiche Verbindung wird in der nachfolgenden Reaktion benutzt, um ein anorganisches [[Phosphat]] zu binden und das Zwischenprodukt in 1,3-Bisphosphoglycerat umzuwandeln (Phosphorylierung). Das Hydridion bindet mittlerweile an ein nicht-kovalent an einer [[Rossmann-Faltung]] gebundenes NAD<sup>+</sup>,<ref name="lehninger">{{Literatur |Autor=David L. Nelson, Albert L. Lehninger, Michael M. Cox |Titel=Lehninger Principles of Biochemistry |Auflage=5. |Verlag=W. H. Freeman |Datum=2008 |ISBN=978-1-4292-0892-5 |Seiten=530}}</ref> so dass NADH/H<sup>+</sup>entsteht. Dieses löst sich aus der Bindung mit dem Enzym und wird durch ein NAD<sup>+</sup> ersetzt,<ref>Stryer, Lubert: ''Biochemie''. 4. Auflage. Spektrum der Wissenschaft Verlag, Heidelberg 1996, S. 526.</ref> weil die positive Ladung des NAD<sup>+</sup> das Thioester-Zwischenprodukt polarisiert, um den Angriff durch das Orthophosphat zu erleichtern.<ref name="Stryer">{{Literatur |Autor=Jeremy M. Berg, John L. Tymoczko, Lubert Stryer, Gregory J. Gatto jr. |Titel=Stryer Biochemie |Verlag=Springer-Verlag |Datum=2014 |ISBN=978-3-8274-2988-9 |Seiten=465–466 |Online={{Google Buch |BuchID=827dBgAAQBAJ |Seite=465}}}}</ref>
Die katalysierte Reaktion nimmt energetisch einen hohen Stellenwert ein. Das entstandene gemischte Anhydrid aus Phosphor- und [[Carbonsäure]] wird in der nachfolgenden Reaktion zur [[Adenosintriphosphat|ATP]]-Bildung verwendet. Aus dem NADH/H<sup>+</sup> kann wiederum ATP in der [[Atmungskette]] gebildet werden.<ref>Florian Horn et al.: ''Biochemie des Menschen'', Stuttgart 2003, ISBN 3-13-130883-4, S.&nbsp;80.</ref> Weil Zellen nur eine begrenzte Menge an NAD<sup>+</sup> besitzen, würde die Glykolyse stehenbleiben, wenn das in der Glykolyse produzierte NADH nicht kontinuierlich reoxidiert werden würde. Daher wird NAD<sup>+</sup> aus dem [[Anaerobie|anaeroben]] Abbau von Pyruvat regeneriert.<ref name="lehninger" /><ref>{{Literatur |Autor=Jeremy M. Berg, John L. Tymoczko, Lubert Stryer, Gregory J. Gatto jr. |Titel=Stryer Biochemie |Verlag=Springer-Verlag |Datum=2014 |ISBN=978-3-8274-2988-9 |Seiten=470 |Online={{Google Buch |BuchID=827dBgAAQBAJ |Seite=470}}}}</ref>

[[Datei:Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase mechanism.svg|mini|750px|links|alt=|Reaktionsmechanismus der Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase von ''[[E. coli]]''.<ref name="Stryer" />]]
[[Datei:Active site of GAPDH of E. coli.png|300px|mini|Aktives Zentrum der Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase von ''E. coli'',<ref>{{Literatur |Autor=Jeremy M. Berg, John L. Tymoczko, Lubert Stryer, Gregory J. Gatto jr. |Titel=Stryer Biochemie |Verlag=Springer-Verlag |Datum=2014 |ISBN=978-3-8274-2988-9 |Seiten=465 |Online={{Google Buch |BuchID=827dBgAAQBAJ |Seite=465}}}}</ref><ref name="PMID8636984">E. Duée, L. Olivier-Deyris, E. Fanchon, C. Corbier, G. Branlant, O. Dideberg: ''Comparison of the structures of wild-type and a N313T mutant of Escherichia coli glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenases: implication for NAD binding and cooperativity.'' In: ''Journal of molecular biology.'' Band 257, Nummer 4, April 1996, S.&nbsp;814–838, [[doi:10.1006/jmbi.1996.0204]], PMID 8636984.</ref> nach {{PDB|1GAD}}.]]

{{Absatz}}

Die von der Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase katalysierte Reaktion ist in Wirklichkeit die Summer zweier Prozesse: der Oxidation von Glycerinaldehyd-3-phosphat zu 3-Phosphoglycerat durch NAD<sup>+</sup> und der Phosphorylierung von 3-Phosphoglycerat zu 1,3-Bisphosphoglycerat ([[Dehydratisierung (Chemie)|Dehydratisierung]]).

[[Datei:GAP dehydrogenase reaction coupling.svg|700px|zentriert|alt=|Oxidation von Glycerinaldehyd-3-phosphat zu 3-Phosphoglycerat (obere Reaktion) und Bildung von 1,3-Bisphosphoglycerat aus 3-Phosphoglycerat und Orthophosphat (untere Reaktion)]]

Die erste Reaktion ist mit einer Änderung der [[Freie Standardenthalpie|freien Standardenthalpie]] (<math>\Delta G^{\circ\prime}</math>) von etwa −50&nbsp;kJ/mol thermodynamisch recht günstig. Die zweite Reaktion verläuft mit einer freien Standardenthalpie von ungefähr +50&nbsp;kJ/mol sehr ungünstig. Daher müssen die beiden Reaktion miteinander gekoppelt verlaufen, damit die Aldehydoxidation die Bildung des Acylphosphats antreiben kann. Die Kopplung erfolgt durch ein Thioester-Zwischenprodukt, welches durch eine Thioesterbindung an das Enzym gebunden ist. Thioester sind energiereiche Verbindungen, die man in vielen biochemischen Stoffwechselwegen findet. Die [[freie Energie]] des Thioester-Zwischenproduktes ist größer als die der freien Carbonsäure. Damit bleibt der größte Teil der freien Enthalpie, die bei der Oxidationsreaktion frei wurde, erhalten.<ref>{{Literatur |Autor=Jeremy M. Berg, John L. Tymoczko, Lubert Stryer, Gregory J. Gatto jr. |Titel=Stryer Biochemie |Verlag=Springer-Verlag |Datum=2014 |ISBN=978-3-8274-2988-9 |Seiten=464–465 |Online={{Google Buch |BuchID=827dBgAAQBAJ |Seite=464}}}}</ref>

{{Absatz}}

== Eigenschaften und Funktion ==
Alle Schritte der Glykolyse finden im Cytosol statt, ebenso die durch GAPDH katalysierte Reaktion. In [[Rote Blutkörperchen|roten Blutkörperchen]] bilden GAPDH und mehrere andere glykolytische Enzyme bestimmte [[Enzymkomplex]]e auf der Innenseite der [[Zellmembran]]. Der Prozess scheint durch Phosphorylierung und Oxygenierung reguliert zu werden.<ref name="PMID15701694">M. E. Campanella, H. Chu, P. S. Low: ''Assembly and regulation of a glycolytic enzyme complex on the human erythrocyte membrane.'' In: ''[[Proceedings of the National Academy of Sciences]].'' Band 102, Nummer 7, Februar 2005, S.&nbsp;2402–2407, [[doi:10.1073/pnas.0409741102]], PMID 15701694, {{PMC|549020}}.</ref> Es wird erwartet, dass die Annäherung mehrerer glykolytischer Enzyme die Gesamtgeschwindigkeit des Glukoseabbaus stark erhöht. Einige Studien haben auch gezeigt, dass GAPDH auf der Außenseite der Zellmembran [[Eisen]]-abhängig [[exprimiert]] wird und dort eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der zellulären Eisen[[homöostase]] spielt,<ref name="PMID25286305">M. A. Sirover: ''Structural analysis of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase functional diversity.'' In: ''The international journal of biochemistry & cell biology.'' Band 57, Dezember 2014, S.&nbsp;20–26, [[doi:10.1016/j.biocel.2014.09.026]], PMID 25286305, {{PMC|4268148}} (Review).</ref><ref name="PMID22062951">S. Kumar, N. Sheokand, M. A. Mhadeshwar, C. I. Raje, M. Raje: ''Characterization of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase as a novel transferrin receptor.'' In: ''The international journal of biochemistry & cell biology.'' Band 44, Nummer 1, Januar 2012, S.&nbsp;189–199, [[doi:10.1016/j.biocel.2011.10.016]], PMID 22062951.</ref> insbesondere als [[Chaperon (Protein)|Chaperonprotein]] für labiles [[Häme (Stoffgruppe)|Häm]] in Zellen.<ref name="PMID30012884">E. A. Sweeny, A. B. Singh, R. Chakravarti, O. Martinez-Guzman, A. Saini, M. M. Haque, G. Garee, P. D. Dans, L. Hannibal, A. R. Reddi, D. J. Stuehr: ''Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase is a chaperone that allocates labile heme in cells.'' In: ''[[Journal of Biological Chemistry]].'' Band 293, Nummer 37, 09 2018, S.&nbsp;14557–14568, [[doi:10.1074/jbc.RA118.004169]], PMID 30012884, {{PMC|6139559}}.</ref>

=== Transkription und Apoptose ===
GAPDH kann selbst die [[Transkription (Biologie)|Transkription]] aktivieren. Der ''OCA-S''-Transkriptionscoaktivator-Komplex enthält GAPDH und [[Lactatdehydrogenase]], zwei Proteine, von denen bisher angenommen wurde, dass sie nur am Stoffwechsel beteiligt sind. GAPDH bewegt sich zwischen dem Cytosol und dem Zellkern und kann so den metabolischen Zustand mit der Gentranskription verbinden.<ref name="PMID12887926">L. Zheng, R. G. Roeder, Y. Luo: ''S phase activation of the histone H2B promoter by OCA-S, a coactivator complex that contains GAPDH as a key component.'' In: ''[[Cell (Zeitschrift)|Cell]].'' Band 114, Nummer 2, Juli 2003, S.&nbsp;255–266, [[doi:10.1016/s0092-8674(03)00552-x]], PMID 12887926.</ref>

Im Jahr 2005 haben Hara ''[[et al.]]'' gezeigt, dass GAPDH die Apoptose initiiert. Die Initiation wird durch die GAPDH-Bindung an [[Desoxyribonukleinsäure|DNA]] vermittelt. Die Studie zeigte, dass GAPDH durch [[Stickstoffmonoxid]] als Reaktion auf Zellstress ''S''-nitrosyliert wird, wodurch es an das Protein SIAH1, eine [[Ubiquitin-Ligase]], bindet. Der Komplex bewegt sich in den Zellkern, in dem SIAH1 auf Kernproteine zum Abbau abzielt, wodurch ein kontrolliertes Herunterfahren der Zellen eingeleitet wird.<ref name="PMID15951807">M. R. Hara, N. Agrawal, S. F. Kim, M. B. Cascio, M. Fujimuro, Y. Ozeki, M. Takahashi, J. H. Cheah, S. K. Tankou, L. D. Hester, C. D. Ferris, S. D. Hayward, S. H. Snyder, A. Sawa: ''S-nitrosylated GAPDH initiates apoptotic cell death by nuclear translocation following Siah1 binding.'' In: ''Nature cell biology.'' Band 7, Nummer 7, Juli 2005, S.&nbsp;665–674, [[doi:10.1038/ncb1268]], PMID 15951807.</ref> In einer anschließenden Studie zeigte die Gruppe, dass [[Selegilin]], das klinisch zur Behandlung der [[Parkinson-Krankheit]] eingesetzt wurde, die apoptotische Wirkung von GAPDH stark reduziert, indem es dessen ''S''-Nitrosylierung verhindert und daher möglicherweise als Medikament eingesetzt werden kann.<ref name="PMID16505364">M. R. Hara, B. Thomas, M. B. Cascio, B. I. Bae, L. D. Hester, V. L. Dawson, T. M. Dawson, A. Sawa, S. H. Snyder: ''Neuroprotection by pharmacologic blockade of the GAPDH death cascade.'' In: ''[[Proceedings of the National Academy of Sciences]].'' Band 103, Nummer 10, März 2006, S.&nbsp;3887–3889, [[doi:10.1073/pnas.0511321103]], PMID 16505364, {{PMC|1450161}}.</ref>

=== Stoffwechselschalter ===
GAPDH wirkt unter oxidativem Stress als reversibler Stoffwechselschalter.<ref name="PMID23064950">A. R. Agarwal, L. Zhao, H. Sancheti, I. K. Sundar, I. Rahman, E. Cadenas: ''Short-term cigarette smoke exposure induces reversible changes in energy metabolism and cellular redox status independent of inflammatory responses in mouse lungs.'' In: ''[[American Journal of Physiology]] – Lung Cellular and Molecular Physiology.'' Band 303, Nummer 10, November 2012, S.&nbsp;L889–L898, [[doi:10.1152/ajplung.00219.2012]], PMID 23064950.</ref> Wenn Zellen bestimmten [[Oxidationsmittel]]n ausgesetzt sind, benötigen sie übermäßige Mengen des antioxidativen Cofaktors [[Nicotinamidadenindinukleotidphosphat|NADPH]]. Im Cytosol wird NADPH durch mehrere Enzyme aus der Reduktion von NADP<sup>+</sup> hergestellt, von denen drei die ersten Schritte des [[Pentosephosphatweg]]s katalysieren. Oxidationsmittel-Behandlungen verursachen eine Inaktivierung von GAPDH. Durch diese Inaktivierung wird der Stoffwechselfluss von der Glykolyse auf den Pentosephosphatweg umgeleitet, sodass die Zelle mehr NADPH erzeugen kann.<ref name="PMID18154684">M. Ralser, M. M. Wamelink, A. Kowald, B. Gerisch, G. Heeren, E. A. Struys, E. Klipp, C. Jakobs, M. Breitenbach, H. Lehrach, S. Krobitsch: ''Dynamic rerouting of the carbohydrate flux is key to counteracting oxidative stress.'' In: ''Journal of biology.'' Band 6, Nummer 4, Dezember 2007, S.&nbsp;10, [[doi:10.1186/jbiol61]], PMID 18154684, {{PMC|2373902}}.</ref> Unter Stressbedingungen wird NADPH von einigen Antioxidanssystemen, einschließlich [[Glutaredoxin]] und [[Thioredoxin]], benötigt und ist für das Recycling von [[Glutathion]] essentiell.

=== Hemmung ===
Die Bildung des energiereichen Anhydrids ist durch [[Arsen]] hemmbar. AsO<sub>4</sub><sup>3−</sup> bindet dabei analog zum [[Phosphat]] an die GAPDH. NADH wird weiterhin gebildet.<ref>Bergmeyer, Hans Ulrich: ''Methoden der enzymatischen Analyse'' Band 1, Verlag Chemie, 3. Auflage, Weinheim 1974, S. 115.</ref> Die Bindung zwischen dem Carboxylat, das aus der Oxidation des Aldehyds entsteht und dem Arsenat ist jedoch sehr instabil, so dass das gemischte Anhydrid zu [[3-Phosphoglycerat]] zerfällt. Dadurch wird ein energiefixierender Schritt in der Glykolyse übersprungen, was zur Giftwirkung des Arsens beiträgt.<ref>Stryer, Lubert: ''Biochemie'', Spektrum der Wissenschaft Verlag, 4. Auflage, Heidelberg 1996, S. 527.</ref>

=== Weitere Funktionen ===
GAPDH scheint auch am Vesikeltransport vom [[Endoplasmatisches Retikulum|endoplasmatischen Retikulum]] (ER) zum [[Golgi-Apparat]] beteiligt zu sein, der Teil der Transportroute für sezernierte Proteine ist. Es wurde festgestellt, dass GAPDH von [[Rab-Proteine|Rab2]] in die vesikulär-tubulären Cluster des ER rekrutiert wird, wo es zur Bildung von [[COPI-Vesikel]]n beiträgt. GAPDH wird durch Tyrosinphosphorylierung durch [[Tyrosinkinase Src]] aktiviert.<ref name="PMID17488287">E. J. Tisdale, C. R. Artalejo: ''A GAPDH mutant defective in Src-dependent tyrosine phosphorylation impedes Rab2-mediated events.'' In: ''Traffic.'' Band 8, Nummer 6, Juni 2007, S.&nbsp;733–741, [[doi:10.1111/j.1600-0854.2007.00569.x]], PMID 17488287, {{PMC|3775588}}.</ref>

Da das GAPDH-Gen in den meisten Geweben und Zellen in hohem Maße stabil und konstitutiv exprimiert wird, wird es als [[Haushaltsgen]] angesehen. Aus diesem Grund wird GAPDH von biologischen Forschern häufig als Ladungskontrolle für [[Western Blot]] und als Kontrolle für die [[Real Time Quantitative PCR|qPCR]] verwendet. Forscher berichteten jedoch über unterschiedliche GAPDH-Regulationen unter bestimmten Bedingungen.<ref name="PMID15769908">R. D. Barber, D. W. Harmer, R. A. Coleman, B. J. Clark: ''GAPDH as a housekeeping gene: analysis of GAPDH mRNA expression in a panel of 72 human tissues.'' In: ''Physiological genomics.'' Band 21, Nummer 3, Mai 2005, S.&nbsp;389–395, [[doi:10.1152/physiolgenomics.00025.2005]], PMID 15769908.</ref> Beispielsweise wurde gezeigt, dass der [[Transkriptionsfaktor]] [[MZF-1]] das GAPDH-Gen reguliert.<ref name="PMID25065746">R. T. Piszczatowski, B. J. Rafferty, A. Rozado, S. Tobak, N. H. Lents: ''The glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase gene (GAPDH) is regulated by myeloid zinc finger 1 (MZF-1) and is induced by calcitriol.'' In: ''Biochemical and biophysical research communications.'' Band 451, Nummer 1, August 2014, S.&nbsp;137–141, [[doi:10.1016/j.bbrc.2014.07.082]], PMID 25065746.</ref> Daher muss die Verwendung von GAPDH als Ladungskontrolle sorgfältig abgewogen werden.

== Klinische Bedeutung ==

=== Krebs ===
GAPDH wird bei mehreren Krebsarten beim Menschen, wie dem [[Malignes Melanom|Hautmelanom]], [[Überexpression|überexprimiert]] und seine Expression korreliert positiv mit dem Fortschreiten des Tumors.<ref name="PMID25550585">D. Ramos, A. Pellín-Carcelén, J. Agustí, A. Murgui, E. Jordá, A. Pellín, C. Monteagudo: ''Deregulation of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase expression during tumor progression of human cutaneous melanoma.'' In: ''[[Anticancer Research]].'' Band 35, Nummer 1, Januar 2015, S.&nbsp;439–444, PMID 25550585.</ref><ref name="PMID23620736">D. Wang, D. R. Moothart, D. R. Lowy, X. Qian: ''The expression of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase associated cell cycle (GACC) genes correlates with cancer stage and poor survival in patients with solid tumors.'' In: ''[[PLOS ONE]].'' Band 8, Nummer 4, 2013, S.&nbsp;e61262, [[doi:10.1371/journal.pone.0061262]], PMID 23620736, {{PMC|3631177}}.</ref> Seine glykolytischen und anti-apoptotischen Funktionen tragen zur [[Zellproliferation|Proliferation]] und zum Schutz von Tumorzellen bei und fördern die [[Karzinogenese]]. Insbesondere schützt GAPDH vor [[Telomer]]verkürzung, die durch chemotherapeutische Medikamente induziert wird, die das [[Sphingolipid]] [[Ceramid]] stimulieren. Ebenso beeinträchtigen Bedingungen wie oxidativer Stress die GAPDH-Funktion und führen zu Zellalterung und Tod.<ref name="PMID21895736" /> Darüber hinaus wird durch die Entfernung von GAPDH eine [[Zellseneszenz|Seneszenz]] in Tumorzellen induziert, was eine neuartige Therapiestrategie zur Kontrolle des Tumorwachstums darstellt.<ref name="PMID21749859">M. Phadke, N. Krynetskaia, A. Mishra, E. Krynetskiy: ''Accelerated cellular senescence phenotype of GAPDH-depleted human lung carcinoma cells.'' In: ''Biochemical and biophysical research communications.'' Band 411, Nummer 2, Juli 2011, S.&nbsp;409–415, [[doi:10.1016/j.bbrc.2011.06.165]], PMID 21749859, {{PMC|3154080}}.</ref>

=== Neurodegenerative Erkrankung ===
GAPDH ist an mehreren neurodegenerativen Krankheiten und Störungen beteiligt, hauptsächlich durch Wechselwirkungen mit anderen Proteinen, die für diese Krankheit oder Störung spezifisch sind. Diese Wechselwirkungen können nicht nur den Energiestoffwechsel, sondern auch andere GAPDH-Funktionen beeinflussen.<ref name="PMID20727968" /> Beispielsweise könnten GAPDH-Wechselwirkungen mit dem β-[[Amyloid-Precursor-Protein]] (BetaAPP) die Funktion des [[Cytoskelett]]s oder des [[Membrantransport]]s beeinträchtigen, während Wechselwirkungen mit [[Huntingtin]] die Funktion der Apoptose, des nukleären [[tRNA]]-Transports, der [[DNA-Replikation]] und der [[DNA-Reparatur]] beeinträchtigen könnten. Darüber hinaus wurde über die nukleäre Translokation (Transport durch die Kernporen des Zellkerns) von GAPDH bei der Parkinson-Krankheit (PD) berichtet und mehrere anti-apoptotische PD-Medikamente wie [[Rasagilin]] wirken, indem sie die nukleäre Translokation von GAPDH verhindern. Es wird vermutet, dass der Hypometabolismus (erniedrigte Stoffwechselrate) einen Beitrag zur Parkinson-Krankheit leistet. Die genauen Mechanismen, die der Beteiligung von GAPDH an neurodegenerativen Erkrankungen zugrunde liegen, müssen jedoch noch geklärt werden.<ref name="PMID12428732">J. L. Mazzola, M. A. Sirover: ''Alteration of intracellular structure and function of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase: a common phenotype of neurodegenerative disorders?'' In: ''Neurotoxicology.'' Band 23, Nummer 4–5, Oktober 2002, S.&nbsp;603–609, PMID 12428732 (Review).</ref> Der [[Einzelnukleotid-Polymorphismus|SNP]] rs3741916 im [[Untranslatierter Bereich|5′-UTR]] des GAPDH-Gens kann mit der ''[[late-onset]]'' [[Alzheimer-Krankheit]] assoziiert sein.<ref name="PMID20864222">M. Allen, C. Cox, O. Belbin, L. Ma, G. D. Bisceglio, S. L. Wilcox, C. C. Howell, T. A. Hunter, O. Culley, L. P. Walker, M. M. Carrasquillo, D. W. Dickson, R. C. Petersen, N. R. Graff-Radford, S. G. Younkin, N. Ertekin-Taner: ''Association and heterogeneity at the GAPDH locus in Alzheimer’s disease.'' In: ''Neurobiology of aging.'' Band 33, Nummer 1, Januar 2012, S.&nbsp;203.e25–203.e33, [[doi:10.1016/j.neurobiolaging.2010.08.002]], PMID 20864222, {{PMC|3017231}}.</ref>

{{Glykolyse Gluconeogenese WP534}}

== Weblinks ==
[[Kategorie:Wikipedia.de Artikel]]
{{Wikibooks|Biochemie und Pathobiochemie: Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase|Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase}}
{{Wikibooks|Biochemie und Pathobiochemie: Glycolyse|Glycolyse}}

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Oxidoreduktase]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 12 (Mensch)]]